盘点 | 红细胞疗法(RCT):颠覆性技术的创新战场

2018年是生物科技公司集中爆发的一年,其中Rubius Therapeutics凭借2.77亿美元的IPO融资额,再次点燃沉寂已久的红细胞治疗领域。红细胞技术为什么能够异军突起,而Rubius又为何能在行业中脱颖而出,仅凭借临床前皇冠走地赔率线,就一举拿下去年NASDAQ第二大生物技术公司IPO的宝座?今天,小编将为大家带来红细胞技术公司盘点。


红细胞数量占机体细胞的25%,其主要功能是运输氧气和二氧化碳,其他的功能似乎并不多,这些细胞没有细胞核,无法进行复制,一旦产生后,经过4个月就会死亡。过去四十多年来,红细胞已经被探索用于许多药物的递送,包括从体外模型,小动物模型,灵长类动物模型,以及在病人的临床研究中。将红细胞(RBCs)作为一种独特的药物载体系统(图1),能够极大地增强药物动力学,改善药效,并利用负载药物调节机体的免疫反应。


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图1 红细胞药物递送系统的不同策略

(来源:Adv. Drug Deliver. Rev. 2016, 106: 90)


正是由于红细胞具有天然的生物相容性、高通量的负载、低免疫原性、完全的生物可降解性,能够实现120天长效循环,以及无核不癌变等众多优点,因而,基于红细胞技术(Red-Cell Therapeutics,RCT)发展出多家独特的技术平台和临床候选药物(表1)

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表1 红细胞药物递送技术研发公司一览(来源: Cortellis)


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新锐名称:EryDel

新锐技术:低渗负载技术


一家利用人体成熟红细胞递送药物的医疗诊断公司,主要平台为成熟红细胞低渗负载技术(图2)其皇冠走地赔率线主要为处于临床III期的Dex 21-P药物(临床试验号:NCT03563053和NCT02770807),该体系将地塞米松磷酸钠负载到自体红细胞中治疗共济失调毛细血管扩张症,负载地塞米松磷酸钠(DSP)的红细胞随机注入健康的受试者。药物在1小时达到峰值,可以检测到地塞米松的持续释放存活特性,红细胞在体内24小时的平均回收率约为75%,负载药物的红细胞平均寿命约为86天,药物对血液学、生化指标无明显影响,未见严重不良反应。


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图2 低渗负载技术示意图(来源:EryDel官网)


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新锐名称:Erytech

新锐技术:红细胞包覆酶和抗原技术


通过自有ERYCAPS平台(视频)开发红细胞候选皇冠走地赔率,旨在治疗急性髓系白血病,急性淋巴细胞白血病,胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等疾病。ERYCAPS是一种创新、多用途的方法,具有显著优点:

1)延长存留时间:红细胞是生物相容性载体,在体内的半衰期约为一至二个月。这种较长的半衰期允许封装的治疗药物在体内停留更长的时间,从而在较低的剂量和较少的注射频率的情况下,增加治疗的持续时间和潜在疗效;

2)减少副作用的风险:红细胞膜保护身体免受被包裹药物引起的相关毒性,减少潜在的副作用,如过敏等;

3)高度可重复性和快速周转:其封装工艺旨在以高度可重复性、可靠和快速的方式生产批次装载的红细胞,可以在开始生产的24小时内完成;

4)ERYCAPS技术可以封装多种分子,从大小为1kD到500kD范围内的大小分子,均具有广泛的适用性。



视频: ERYCAPS技术平台演示

(来源:Erytech官网)


Erytech开发的临床三期药物Eryaspase(红细胞内包封L-天冬酰胺酶)在体内的终末半衰期为3周。目前,该药物联合化疗已经开展了在转移性胰腺癌(临床试验号:NCT03665441),转移性乳腺癌(临床试验号:NCT03674242)以及急性淋巴性白血病(临床试验号:NCT01518517)的研究,临床结果尚未公布。


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新锐名称:Orphan Technologies

新锐技术:胸苷磷酸化酶的包覆


一家致力于开发新的治疗方法,以显著改善罕见的高半胱氨酸尿症和相关疾病的公司。高半胱氨酸尿症是一种遗传性疾病,其特征是心血管、骨骼、神经和眼科并发症。其中候选药物OT-58是一种经过红细胞改良的重组酶疗法,被用来降低血浆和组织中同型半胱氨酸的水平,目前处于临床I期招募中(临床试验号:NCT03406611),主要评估药物的安全性,耐受性、药代动力学、药效学以及对临床疗效的影响。


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新锐名称:Anokion

新锐技术:利用静脉注射蛋白附着在循环的红细胞表面上至细胞死亡,向免疫细胞呈递抗原,诱导耐受


一家专注于自身免疫疾病的创新生物公司。Ankion的技术平台是依赖红细胞天然耐受机制来治疗自身免疫疾病。该平台将自身免疫相关的抗原结合到红细胞表面一种特有的糖蛋白glycophorin A(图3)上。红细胞经历正常死亡之后产生大量的细胞碎片,自身的免疫系统通过正常的耐受机制避免了这些细胞碎片激活不必要的免疫反应。


通过将疾病相关的抗原与红细胞糖蛋白连接之后,在红细胞免疫耐受的过程中也对疾病相关的抗原产生了耐受,从而达到了治疗自身免疫病的目的。基于该平台的药物ANK-101治疗多发性硬化已进展到IND阶段,皇冠走地赔率很快就能够见到该技术在临床上发挥的作用。


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图3 OVA共价结合ERY1肽与红细胞表面糖原识别介导免疫反应(来源:PNAS 2013, 110: E61)


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新锐名称:NanoBlood

新锐技术:7 nm的血红蛋白-PEG核壳结构仿生红细胞功能


NanoBlood致力于开发一种多功能的纳米红细胞用来治疗多种疾病。纳米红细胞实际上是一种具有神经保护作用的多聚羟基化聚乙二醇化血红蛋白(PNPH),又名VitalHeme,它以7nm纳米颗粒的形式呈现。如图4所示,纳米红细胞主要由聚乙二醇外壳(蓝色球)包裹的血红蛋白以及内部的超氧化物歧化酶(SOD)(金色球)构成。纳米红细胞的SOD的活性能够帮助清除血浆内过多的超氧化物。能够在创伤性脑损伤(TBI)失血性休克(HS)和中风的患者中改善血流和供氧,对于挽救患者的生命具有重大意义。


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图4 7 nm的血红蛋白-PEG核壳结构仿生红细胞功能

(来源:NanoBlood官网)



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新锐名称:Arytha Biosciences

新锐技术:利用天然的红细胞膜制备纳米颗粒,模拟红细胞的关键特性


美国加利福尼亚州一家专注于研发纳米技术的生物科技公司,主要开发纳米颗粒(100nm左右或者更小)模拟活细胞和有机体的特性和功能。Arytha Biosciences主要使用天然的红细胞膜包裹人造纳米粒子,就像纳米粒子穿了一件细胞膜的外衣,具有纳米粒子以及细胞膜的双重特性(图5)。这样的仿生平台呈现了多种创新治疗策略。目前处于早期开发阶段的nanosponge vaccine药物,主要用于预防或治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。

 

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图5 天然细胞膜包覆纳米颗粒伪装红细胞递送药物(来源:Arytha Biosciences官网)


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新锐名称:Cello

新锐技术:开发用于癌症治疗的红细胞膜包覆的纳米颗粒制剂


Arytha Biosciences的子公司,由加州大学圣地亚哥分校的张良方教授于2016年创立,其旨在开发用于癌症治疗的红细胞膜包覆的纳米颗粒制剂(图6)。与传统的化疗药物相比,这些纳米颗粒有望更安全、更有效地给药。基于仿生的理念,直接从红细胞中提取细胞膜包覆纳米颗粒,而天然的红细胞膜赋予纳米颗粒逃避人体免疫系统的能力,并在血液中循环很长时间,从而提高了药物有效负载和靶向递送的可能性。公司皇冠走地赔率管线主要包括CE001、CE002、CE003、CE004、CE005,用于结直肠、胰腺、乳腺、卵巢、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、实体瘤的治疗,目前均处于临床前开发阶段。

 

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图6 Cello公司开发的红细胞膜包覆的纳米颗粒用于肿瘤的治疗(来源:Cello官网)



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新锐名称:RxMP

新锐技术:红细胞衍生微颗粒的新型止血剂


一家私人控股公司,其技术是由出血疾病和血小板功能方面的专家Yeon Ahn和Wenche Jy博士共同发明。RxMP公司通过迈阿密大学的许可,拥有这项技术的全球独家权利。RxMP Therapeutics正在开发新型止血剂,旨在阻止或防止过度出血,从而减少对输血的需求。基于廉价制造的红细胞微粒(RMPs),该制剂被单独或局部用于加速凝血过程。潜在的应用包括手术、创伤、原发性或获得性出血疾病,包括化疗或使用不可逆抗凝药物引起的出血,目前有2个药物处于早期开发阶段。



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新锐名称:Plasticell

新锐技术:诱导多能干细胞分化红细胞技术


一家利用CombiCult®组合筛选技术提供造血干细胞扩增技术(视频)以及多能诱导干细胞分化产生红细胞、血小板以及免疫细胞推进创新疗法的公司。造血干细胞移植是迄今为止最成功、应用最广泛的干细胞治疗方法。它用于治疗由于疾病或化疗放疗而损害了内源性免疫系统的情况。造血干细胞(HSC)可从外周血(mPB)、骨髓(BM)或脐带血(CB)中获得,其中脐带血提供了相对较高的干细胞比例和显著降低排斥风险。


Plasticell已开发出强大的培养基组合物,可将造血干细胞体外扩增500倍,并正在开发符合GMP的生产工艺,包括细胞扩增和分化、基因转导和蛋白质生产,以及为药物筛选提供最佳的实验室方案。目前基于诱导多能干细胞分化为红细胞用于贫血症的药物处于早期研发阶段。



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新锐名称:Rubius Therapeutics

新锐技术:造血干细胞诱导分化红细胞,产生治疗性蛋白


Rubius Therapeutics,2013年由麻省理工学院和Flagship Pioneering联合成立。不同于上述公司“改造成熟的红细胞”,Rubius利用造血干细胞和基因编辑技术“创造新的红细胞”。在Rubius,研发人员们利用其平台,想要将捐献者的造血干细胞转变为去核的红细胞,这些红细胞能表达多种关键的蛋白质。就像许多新药有多种有效成分一样,这些红细胞表达的蛋白质也能从多个方面起到抗癌的作用。比如,它们可以同时抑制免疫检查点,并对T细胞进行共激活。


目前Rubius红细胞平台技术衍生出三种不同应用——红细胞内部表达代谢酶,形成生物反应器,作为长效的酶替代疗法用于罕见病;红细胞表面表达免疫激活信号或肿瘤杀伤物质用于肿瘤免疫治疗;红细胞表面表达免疫耐受或中和性物质用于自身免疫性疾病治疗。Rubius先导皇冠走地赔率RTX-134用于苯丙酮尿症的酶替代疗法将于2019年中旬启动临床。另一个候选药物RTX-240,是一种共表达免疫刺激单元4-1BB配体和IL-15的红细胞疗法,动物实验表明RTX-240具有较强的免疫刺激和抗肿瘤活性,且无毒副作用。预计于2020年展开对实体瘤患者临床试验(Dugast, A. et al. 2019 AACR, Abstract:3256)。


这种基于通用型造血干细胞的技术,使得Rubius能够规模化生产即用型红细胞药物。利用单一供体的造血干细胞,Rubius能够规模化生产100倍~1000倍剂量的即用型红细胞药物,而不再局限于个体治疗。预计到2020年,Rubius细胞培养产能将超过18,000 L/月,实现红细胞药物大规模量产,大大降低了生产成本,减轻患者负担。


们期待红细胞疗法为药物递送技术、细胞治疗以及基因治疗等创新疗法带来一场新的革命,让患者早日用上更好药物。


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